Рання форма хвороби Паркінсона стосується нервових клітин, що продукують допамін, – і вони, ймовірно, пошкоджені вже з народження. Це доводить експеримент з індукованими стовбуровими клітинами пацієнтів. Нейрони, що розвиваються з цих клітин, з самого початку функціонують неправильно. Це означає: до цієї форми недуги залучені досі невідомі генетичні чинники.
При хворобі Паркінсона нейрони, що продукують допамін у мозку, втрачають свою функцію та відмирають. Зображення: Lars Neumann/ istock.
Хвороба Паркінсона – друга в списку найпоширеніших нейродегенеративних хвороб після недуги Альцгеймера. Ознакою цієї хвороби є поступальне руйнування нервових клітин, що продукують допамін. Допамін – важливий нейромедіатор, що, зокрема, керує передачею сигналів до м’язів, а його втрата призводить до порушень моторики: тремтіння в руках, атрофія м’язів, заповільнений рух – типові ознаки хвороби Паркінсона.
У більшості пацієнтів хвороба проявляється після 60 років. Але близько 10 % пацієнтів досягають віку від 21 до 50 років, коли проявляються перші симптоми. «Випадки Паркінсона, що проявляється у молодому віці, особливо страшні, оскільки люди перебувають на стадії розквіту свого життя», – сказав Мікель Тальяті (Michele Tagliati) з Медичного комплексу Седарс-Синай у Лос-Анджелесі.
Медик та його колеги на чолі з провідним автором Александром Лаперлем (Alexander Laperle) детальніше дослідили власне ту форму недуги Паркінсона, що рано проявляється. Адже досі про її причини відомо небагато. Деякі молоді пацієнти страждають на рідкісні спадкові варіанти захворювання. «Більшість пацієнтів або мають когось хворого на Паркінсона в родині, або є носіями певних ризикових мутацій у геномі», – пояснили науковці.
Щоб більше дізнатися про причини раннього виникнення хвороби Паркінсона, медики відібрали кров’яні клітини у трьох пацієнтів, яким від 30 до 39 років і в історії яких досі не було свідчень про сімейні чи генетичні передумови захворювання. Ці клітини з допомогою спеціального методу перетворили на індуковані плюрипотентні стовбурові клітини. Так їх перенесли знову в ембріональний стан, коли з них можуть розвиватися різні тканини.
Потім команда змусила стовбурові клітини, відібрані у молодих пацієнтів, розвинутися у нейрони, які продукують дофамін. «Ця техніка відкриває нам вікно у минуле і демонструє, як виглядали та функціонували допамінові нейрони на початку життя наших пацієнтів», – пояснив колега Лаперлеса Клів Свендсен (Clive Svendsen). Вирішальним було те, що в процесі перепрограмування більшість епігенетичних модифікацій стерлося. Тож якщо на нейронах позначиться патологічна зміна, її зумовлюватиме генетична структура пацієнтів – а вони представляють першу стадію захворювання, наголосили науковці.
З’ясувалося: з клітин, що розвинулися з нейронів, відібраних у хворих на Паркінсона, проявилися аномальні ознаки. На відміну від нейронів здорових осіб з контрольної групи, у цих накопичувалися відкладення протеїну альфа-синуклеїн – те, що відкладення цього білка сприяють розвиткові хвороби, доведено вже давно.
Крім того, науковці виявили дисфункцію лізосом – клітинних сміттєпереробних станцій. Зазвичай вони відповідають за розщеплення та видалення шкідливих або вже непотрібних речовин. Їхній дефект, на думку вчених, сприяє накопиченню альфа-синуклеїну.
Ще одна відмінність: допамінові нейрони у пацієнтів були наділені підвищеною концентрацією активної версії ферменту протеїнкіназа-C – як цей фермент пов'язаний з хворобою Паркінсона, досі неясно.
Все вказує на вірогідність того, що за ранньої форми хвороби Паркінсона нейрони, які продукують допамін, пошкодженні з самого народження. «Тобто існують дотепер невідомі генетичні чинники, що призводять до розвитку спорадичної форми недуги», – констатують науковці. У пацієнтів з дитинства відбувається спочатку непомітний, а потім фатальний розвиток у нейронах, що виробляють допамін. «У цій моделі ми побачили перші ознаки ранньої форми хвороби Паркінсона. Через 20-30 років через них проявляються типові симптоми», – сказав Свендсен.
Чи можна запобігти цьому ранньому прояву недуги? В пошуках терапії науковці протестували, як різні медикаменти впливають на змінені хворобою нейрони в мозку – зокрема йдеться про речовини, які мали б відновити функції лізосом. Результат вселяє надію: препарат PEP005, що застосовують для лікування першої стадії раку шкіри, виявився ефективним як на клітинних культурах у чашці Петрі, так і на дослідженнях на мишах. Речовина призводила до зменшення відкладень альфа-синуклеїну та приводила в дію протеїнкіназу, повідомили Лаперл і його колеги.
Науковці сподіваються, що в майбутньому їм вдасться дізнатися ще більше про особливості цієї форми хвороби Паркінсона, а також про її лікування. Крім того, вони планують досліджувати, як надійно та нескладно постачати препарат PEP005, що доступний у формі гелю, до мозку. «Робота дає надію, що одного дня цей варіант хвороби ми завчасно виявлятимемо і зможемо вилікувати», – констатував Таґліаті.
Daniela Albat
Parkinson: Von Geburt an krank?
Cedars-Sinai Medical Center
Nature Medicine, 29/01/2020
Зреферувала С. К.