Для розуміння динаміки поширення епідемії коронавірусу варто усвідомити кілька понять.
Часова динаміка інтенсивності інфекційності COVID-19 (Nature Medicine, 2020)
Із моменту зараження особи починається відлік двох інтервалів на двох паралельних часових осях. З одного боку – латентного незаразного періоду, коли вірус розмножується в інфікованому організмі, але інфекція не може передатися іншому. Цей етап переходить у період заразності (інфекційний, коли вірус може передатися іншому), який через певний час теж завершується. Причім впродовж цього періоду інфекційність, тобто здатність заразити інших, відрізняється: спочатку вона зростає до максимуму, а потім спадає до нуля. Час від хвилі зараження до моменту найбільш імовірної передачі вірусу (він може не співпадати з максимумом інфекційності) буде серійним інтервалом (хоч звикло його визначають інакше: як проміжок часу між проявом симптомів у заразного та проявом симптомів у зараженого від нього).
Отут ми натикаємося на згаданий уже другий паралельний відлік від моменту зараження: по паралельній осі симптоматики – час від зараження до появи помітних симптомів називається інкубаційним періодом, після якого власне і починається хвороба, яка завершується одужанням або смертю. При цьому прояв симптомів може бути різної інтенсивності – аж до того, що їх не помітно на фоні природньої "шумової" флуктуації самопочуття пацієнта, тобто організм може побороти вірус без явних проявів цієї боротьби.
Функція розподілу ймовірностей тривалості інкубаційного періоду COVID-19 в днях від зараження (Annals of Internal Medicine, 2020)
Недавно в Nature Medicine китайські науковці опублікували дослідження, як з плином часу змінюється інтенсивність інфекційності при зараженні коронавірусом COVID-19. Вони виявили, що приблизно у половини випадків (точніше в 44%; а ще точніше, з 95% достовірністю, – у межах від 25% до 65%) зараження відбувалося під час інкубаційного періоду інфікуючого. Інкубаційний період для COVID-19 становить в середньому 5,2 дня від моменту зараження, серійний інтервал – 5,8 дня.
З точки зору динаміки поширення епідемії зі всіх цих перелічених часових проміжків нас найбільше цікавить серійний інтервал, бо він показує час генерації нового "покоління" заразних. Якщо за час інфекційного періоду такий заразний інфікує кількох осіб, то через час серійного інтервалу кожна з цих осіб, своєю чергою, інфікує кількох наступних: швидкість збільшення інфікованих пропорційна їхній кількості. Загальним розв'язком такого рівняння (похідна аргументу, в нашому випадку – час розвитку епідемії t, пропорційна самому аргументу) є експонентна залежність, де показник степеня – кратність часу до серійного інтервалу t/τ, а коефіцієнт пропорційності R₀, що називається базовим репродукційним числом, – це кількість нових інфікованих кожним інфікуючим за період його інфекційності.
N(t) = R₀ × et/τ
Коефіцієнт R₀ описує динаміку в популяції, де відсутній імунітет (вироблений у тих, що вже перехворіли чи пройшли вакцинацію) до цього захворювання (звідси індекс "нуль" в його позначенні) і визначається заразністю захворювання (тобто контагіозністю – ймовірністю захворіти при контакті з інфікованим) та інтенсивністю власне тих – для кожної хвороби різних – контактів, що породжують передачу інфекції. Оскільки контакти з імунізованими не викликають у них захворювання, то в міру зростання їхньої кількості коефіцієнт експоненти буде знижуватися; якщо він впаде до рівня менше одиниці, то епідемія згасатиме: з кожним новим "поколінням" інфікованих їх ставатиме все менше (концепція колективного імунітету).
R₀ вважається характеристикою захворювання, хоча залежно від стандартів соціальних практик у спільнотах він може бути доволі різним.
Оцінка R₀ для вірусу 2019-nCoV в Китаї в різних дослідженнях (січень-лютий)
[J. of Travel Medicine, vol. 27, issue 2, March 2020]
Зрозуміло, що зміна соціальних практик чи вакцинація населення змінює цей коефіцієнт – і щоби відрізнити його від природньої характеристики захворювання R₀, його називають ефективним R₀ (R₀eff) або просто Rₑ.
Динаміка ефективного репродуктивного коефіцієнта поширення (крива) та нові випадки COVID-19 (стовпчики) у ФРН
Зміна соціальних практик, своєю чергою, йде шляхом зменшення безпосередніх фізичних контактів між людьми, вже давніше названого соціальним дистанціюванням (тепер ВООЗ пропонує називати фізичним дистанціюванням), та застосуванням засобів для зниження ймовірності заразитися при такому контакті (маски, миття рук, дезінфекція тощо).
Найбільш ефективним способом зменшення Rₑ є точкове фізичне дистанціювання: оперативне визначення через масове тестування інфікованих у латентному періоді та тимчасове обмеження їхніх контактів, а також обмеження контактів потенційно новоінфікованих: осіб, які контактували з виявленим інфікованим у стадії його заразності. Цим шляхом успішно пішли технологічні країни Південно-Східної Азії (Південна Корея, Тайвань, Сінгапур). При неможливості оперативного визначення інфікованих у латентному періоді потенційно інфікованими вважають усіх – зі всіма наслідками цього припущення.
Динаміка фіксації щоденних випадків захворювань (офіційні дані Центру громадського здоров’я України).
Отож, маючи ряд даних зафіксованих випадків ковід-захворювань (і усвідомлюючи, що це далеко не всі навіть небезсимптомні випадки, але приймаючи, що медичні заклади більш-менш пропорційно фіксують верхівку айсберга, яку складають випадки ускладненого перебігу захворювань, котрі змушують звернутися по медичну допомогу) та маючи розподіл інтенсивності інфекційності ковід-інфікованих від моменту зараження, спробуємо оцінити ефективність зміни соціальних практик в Україні, тобто оцінити зміну ефективного базового коефіцієнта репродукції Rₑ.
Змоделюємо ситуацію. Людина помічає симптоми, через день-другий звертається до лікаря, в неї беруть мазок – і за один-два дні фіксується новий випадок ковід-інфікованого.
Додамо до цього тривалість латентного періоду – й отримаємо, що зараження могло відбутися за 8–10 днів перед фіксацією випадку МОЗ (варто відразу вказати, що моделювання з різним інтервалом від зараження до фіксації показало, що це в середньому 9 днів).
Це зараження могло відбутися від інфікованого в латентному періоді (44% ймовірності, тоді це було не більш як за два дні до майбутнього прояву в цього інфікованого симптомів) або вже після прояву симптомів, тобто в інфекційному періоді (56%). Враховуючи, що після прояву симптомів до позитивного результату тесту в середньому минає чотири дні (різниця згаданих дев'ять та п'ять латентного періоду), та беручи до уваги затоновану площу на графіку інтенсивності інфекційності (що є, по суті, інтегралом інтенсивності по часу), можна оцінити наступний розподіл ймовірності новозафіксованого зараження від інфікованого, чий позитивний тест був поданий у звіті відповідну кількість днів тому:
9 днів тому – 19,2%,
10 днів тому – 24,8%,
11 днів тому – 20,1%,
12 днів тому – 15,2%,
13 днів тому – 10,1%,
14 днів тому – 5,1%,
15 днів тому – 3,5%,
16 днів тому – 1,4%,
17 днів тому – 0,4%,
18 днів тому – 0,2%.
Перемноживши ці відсотки на кількість зафіксованих інфікованих на певну дату, отримаємо прогнозну кількість новоінфікованих при R₀=1 (з припущення, що кожен інфікований заразив лиш ще одного: інтеграл інтенсивності за весь інфекційний період нормований до одиниці). Розділивши на цю кількість число реально зафіксованих позитивних тестів, отримаємо Rₑ на момент зараження цих новоінфікованих.
На рисунку показано результат цих обчислень (світліша лінія – рухоме усереднення з періодом 7 днів).
Рис. Динаміка ефективного базового коефіцієнта репродукції Rₑ в Україні.
На марґінесі зауважу, що відсоток безсимптомних захворювань не має принципового значення для визначення Rₑ: більшість заражень і у небезсимптомних хворих відбувається в період відсутності симптомів або до початку їх проявів; для визначення Rₑ важлива кількість не всіх інфікованих, а сталість частки, що фіксується; якщо ця частка зміниться внаслідок збільшення числа тестувань (а статистична залежність між збільшенням числа тестувань і відсотком позитивних тестів спостерігається) або через частіше звертання до лікарів при менш виражених симптомах – то це вплине на Rₑ.
Cіра смуга – розрахунки Центру математичного моделювання інфекційних хвороб
Отримані результати добре узгоджуються з обчисленнями Центру математичного моделювання інфекційних хвороб (London School of Hygiene and Tropical Medicine) для України (відхилення на початку квітня можна пояснити помилкою в отриманих Університетом Джонса Гопкінса даних за кілька днів на початку квітня: позначені мною червоним суттєво відрізняються від офіційних даних МОЗ, поза датами використання цих даних криві практично суміщаються).
Навіть побіжний погляд на поденну динаміку ефективного базового коефіцієнта репродукції показує його виразну тижневу циклічність. Частково провали кривої можна пояснити менш інтенсивною роботою лабораторій та лікарень у вихідні дні – та й, зрештою, легше хворі у вихідні рідше звертаються до лікарів (внаслідок лагу між зараженням і тестуванням провали на ці вихідні припадають на будні посеред тижня), але також і більшою кількістю соціальних контактів у вихідні (тут вже лагу нема і на графіку це відображено недільними максимумами). Зрештою, цьому посприяло, що остання неділя була Великодня, а перед нею – Вербна: традиційні нагоди побувати в церкві й поспілкуватися з близькими.
Можна теж зауважити різке падіння Rₑ (до рівня менше одиниці) після оголошення жорстких заходів карантину 6 квітня, але треба відзначити і помилкове рішення про термінове закриття кордонів наприкінці березня. 26 березня, в Україні Rₑ=0,6, президент ввечері оголошує, післязавтра кордони будуть закриті і Rₑ відразу наступного ж дня почав різко зростати: скупчення на пунктах пропуску переляканих неможливістю потім повернутися додому людей, серед яких було значне число інфікованих, в чотири рази підняло середнє число заражень від одного коронавірусного носія. 30 березня Rₑ вже був 2,5. Виглядає, що без цього масового ексодусу – без тестування, із самоізолюванням на віру – можна було обійтися без жорстких заходів карантину 6 квітня, локально гасячи випадки поодиноких спалахів.
Важче, але теж можливо зауважити, що тренд зменшення Rₑ після цього стрибка добре описується (але по днях тижня: окремо – понеділкові значення Rₑ, окремо – вівторкові і т. д.) лінійною апроксимацією з коефіцієнтом кореляції r від 0,66 (четвергові дані) до 0,977 (дані за понеділок кожного тижня). Цю закономірність можна використати для прогнозу динаміки Rₑ на майбутнє, і саме цей результат показаний на графіку (для четвергових прогнозів взято середнє попереднього та наступного днів).
Маючи дані прогнозні величини Rₑ, неважко розрахувати і прогнозні дані фіксації нових випадків на наступні кілька тижнів.
Прогнозувати на триваліший період сенсу немає, оскільки невідомо, як зміняться тренди Rₑ при зміні карантинних правил – і не тільки тих, що закладені в нормативних актах, а й тих, що спонтанно прийняті на рівні загальних суспільних практик. І тут щораз більше відчувається зменшення відчуття загрози, що може призвести до зростання Rₑ – і, відповідно, щодобової кількості нових випадків. Це знову посилить тривогу і соціальне дистанціювання – до виходу з епідемії цикл може повторитися кілька разів.
Свій вплив на Rₑ буде мати зміна кількості тестів на коронавірус (точніше зміна тренду їхньої динаміки – хочеться вірити в налагодження масового виробництва доступних тестів), бо, з одного боку, змінить частку зафіксованих статистикою випадків серед усіх інфікованих, а з іншого – дозволить визначати несимптомних інфікованих з обмеженням їхніх потенційних каналів зараження.
У будь-якому разі, зміну цих трендів можна буде відслідковувати для нових короткотермінових прогнозів.
В цілому виглядає, що епідемія в Україні проходить свій пік, тобто є цими днями максимально небезпечною. Але людська психіка влаштована так, що відсутність зростання сприймається як відсутність загрози. Наскільки небезпечна ця риса в даному випадку – побачимо невдовзі.
01.05.2020