Наступна хвиля імуноонкології

 

У 2017 Управління продовольства і медикаментів США ліцензувало використання першої імуноонкологічної терапії, відомої під назвою “антигенні рецептори Т-клітин”, або CAR-T. Імуноонкологічна клітинна терапія допомагає власній імунній системі людини боротися з раком, модифікуючи її у такий спосіб, щоби вона навчилася розпізнавати й атакувати злоякісні клітини. Це відбувається за рахунок блокування її систем стримування. Оскільки злоякісні клітини дуже часто маскуються під здорові клітини організму, наша імунна система переважно буває до них толерантна і не ідентифікує їх як чужорідних агентів.

 

Ілюстрація дії CAR-T імуноонкологічної терапії. 

 

CAR-T терапія має безпрецедентний успіх у боротьбі проти раку крові, зокрема окремих видів лейкемії та лімфоми. Її терапевтична дія ґрунтується на приєднанні фрагментів антитіл до білка CD19 на поверхні злоякісних клітин. Фрагменти антитіл пов’язані зі спеціальними сигналізуючими молекулами, які активують Т-клітини та заставляють їх атакувати і знищувати рак.

 

CAR-T терапія, однак, є менше ефективною у боротьбі проти щільних пухлин (solid tumors), оскільки зазвичай на їхній поверхні немає молекул, які є унікальними для раку й не зустрічаються у нормальній тканині. У поєднанні з комплексною матрицею, на якій ростуть ракові клітини, це дуже ускладнює імунну терапію щільних пухлин.

 

Один зі способів подолати цей виклик — вражати білки, експресія яких відбувається не на поверхні, а всередині клітини, і які Т-клітини могли б розпізнавати. Ці білкові фрагменти називаються пептидами, вони здатні приєднуватися до білкових структур на поверхні клітини, званих основними антигенами гістосумісності (MHC), які по-різному реагують на власні та чужорідні пептиди і, отже, дозволяють Т-клітинам розрізняти друзів та ворогів.

 

Т-клітини є одночасно зондами і винищувачами. Вони постійно циркулюють по тілу й за допомогою рецепторів TCR (T-cells receptors) приєднуються до пептидів на поверхні клітин, які належать чужорідним організмам — наприклад, бактеріям та вірусам. Коли клітина заражена, частинки білка цих організмів зв’язуються з MHC і потрапляють на її поверхню, де цю клітину й атакують Т-клітини.

 

Однак білки ракових клітин дуже схожі на власні білки організму, що дозволяє їм обходити його імунний захист. Коли у ракових клітинах настають мутації, у них інколи виникають аберантні пептиди, які можуть приєднуватися до TCR, але дуже часто злоякісні клітини “вимикають” Т-клітини, втручаючись у молекулярну мережу, яка регулює їхнє функціонування. За розгадування механізмів взаємодії Т-клітин та ракових клітин двоє науковців — Джеймс П. Елісон з Онкологічного центру ім. Андерсона Техаського університету та Тасуку Хонджо з Кіотського університету — отримали Нобелівську премію у галузі фізіології та медицини за 2018 рік.

 

Сьогодні компанії вивчають способи, як збільшити кількість TCR, що природно зустрічаються в організмі, й навчити їх вражати щільні пухлини. Зокрема, вивчають варіант інженерії TCR, щоби вони змогли легше ідентифікувати та приєднуватися до пептидів ракових клітин. Ці модифіковані TCR, наприклад, можна ввести у власні Т-клітини пацієнта.

 

Американська компанія Adaptimmune, наприклад, використовує унікальну платформу SPEAR (Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor, “специфічний пептид із поліпшеним афінним рецептором”), яка дозволяє видозмінити TCR так, щоби вони змогли розпізнавати і вражати ракові білки у щільних пухлинах. Терапія SPEAR Т-клітинами супроти білка NY-ESO довела свою ефективність під час лікування двох типів сарком, з якими надзвичайно важко боротися іншими методами.

 

На терапію TCR сьогодні покладено великі надії, адже багато щільних пухлин повертаються і стають невиліковними. Саме тому Adaptimmune проводить клінічні випробування з багатьма видами видозмінених TCR серед різноманітних пухлин. Компанія також досліджує TCR наступного покоління, “озброєних” молекулами, що ще більше вдосконалюють їхню здатність вражати щільні пухлини. Від цих інноваційних підходів очікують довготривалої імунної відповіді.

 

Дослідження таких компаній, як Adaptimmune, мотивують пацієнти, які відчувають гостру потребу в нових методах лікування. Імуноонкологія сьогодні вже подолала тривалий шлях, а її потенціал у майбутньому здається ще більшим.

 

Rafael Amado

The Next Wave of Immuno-Oncology

Scientific American, 20/05/2019

Зреферував Є. Л. 

29.05.2019