Крок від кажанячого коронавірусу до форми, що є патологічною для людини SARS-CoV-2, не такий великий, як вважали досі. Адже заміни амінокислоти в спайковому протеїні вірусу достатньо, щоб кажанячий вірус RaTG13 почав заражати людські клітини — доводять лабораторні дослідження. Заспокоює те, що мРНК-вакцина діє проти мутованого вірусу кажана, з’ясували науковці.
Спайковий протеїн прив'язується до рецептора ACE2 людських клітин. Зображення: selvanegra/ Getty images.
Коронавірус від якої тварини розвинувся в пандемічний патоген SARS-CoV-2? Досі немає єдиної відповіді на це запитання. Штам RaTG13, який ізолювали з китайського кажана (родини підковикові) в Юньнані й виростили у вірусній лабораторії Уханя, на 96% генетично збігається з SARS-CoV-2. Але ця форма не може прив’язуватися до рецепторів ACE2 людських клітин. На відміну від коронавірусів, ізольованих з двох панголіноподібних і трьох інших кажанів із Лаосу. Останні не лише прив’язуються до людських клітин — вони більше подібні на SARS-CoV-2, ніж RaTG13, особливо ділянками зв’язування з рецепторами вірусного спайкового протеїну. Три коронавіруси з Лаосу, які назвали BANAL, зараз вважають найближчими родичами пандемічного патогену.
Проте в чому полягають визначальні відмінності між RaTG13, трьома вірусами з Лаосу та SARS-CoV-2? Аби краще це зрозуміти, Фабіан Цех (Fabian Zech) з Ульмського університету та його колеги ближче придивилися до амінокислоти на позиції 403 у спайковому протеїні вірусу. “Попередні симуляції вже продемонстрували, що R403 відіграє визначальну роль у взаємодії ділянок зв’язування SARS-CoV-2 й рецепторів ACE2”, — пояснили науковці.
Пандемічний патоген SARS-CoV-2, як і його попередник SARS-CoV, на 403 позиції містить позитивно заряджену амінокислоту — аргінін (R) і лізин (К) відповідно. Форма цих білкових елементів та їхній позитивний заряд дають змогу їм тісно взаємодіяти з глутаміновою кислотою в людському рецепторі ACE2 — його негативний заряд спрощує зв’язок.
Інакше все відбувається у RaTG13: в ньому на місці позитивно зарядженої амінокислоти розташований треонін (Т), що має нейтральний бічний ланцюг.
Але що станеться, якщо в кажанячому RaTG13 замінити амінокислоту треонін на аргінін? Аби це з’ясувати, команда розробила псевдовірус зі спайковим протеїном RaTG13 та інший — з T403R мутацією. Для порівняння науковці також створили псевдовірус SARS-CoV-2 з протилежними мутаціями. Обидва типи вірусу врешті передали культурам людських клітин.
Взаємодія між глутаміновою кислотою (E37) рецептора ACE2 та амінокислотою аргініном (R403) і треоніном (T403) на спайковому білку SARS-CoV-2 і RaTG13. Зображення: Zech et al./ Nature Communications, CC-by-sa 4.0.
Результат виявився несподіваним: за нормальних умов RaTG13 не прив’язувався до людських клітин, але псевдовірус з мутацією T403R — цілком. “Умисне перетворення амінокислоти в спайковому протеїні RaTG13, точніше на позиції 403, дає змогу коронавірусу кажана прив’язуватися до тих самих рецепторів, що й SARS-CoV-2, — до людських ACE2 рецепторів”, — сказав провідний автор Франк Кірхгоф (Frank Kirchhoff) з Ульмського університету.
На відміну від досі прийнятого погляду, вже цієї мутації вистачило, щоб RaTG13 зробити інфекційним для людських клітин. Як і SARS-CoV-2, мутований вірус від кажана також призводив до злиття заражених клітин. “Сильний ефект від мутації T403R у RaTG13 — несподіванка, адже у RaTG13 відсутні п’ять із шести складових білка, які у SARS-CoV-2 вважають визначальним для прив’язування до людських рецепторів ACE2”, — написала команда. Це доводить, що позитивно заряджена амінокислота на позиції 403 має особливо велике значення.
Твердження вдалося підтвердити в результаті зворотного експерименту: псевдовірус SARS-CoV-2 з треоніном замість аргініну продемонстрував знижений рівень заразності, з’ясували Цех та його колеги. Хоч пандемічний патоген добре пристосований до наших клітин у всіх інших аспектах, цієї мутації виявилося достатньо, щоби знизити його здатність прив’язуватися до них.
Так команда вчених змогла визначити, що стало вирішальним для видового переходу, який здійснив коронавірус. “Загалом наші результати засвідчують, що позитивна амінокислота на позиції 403 в спайковому протеїні — це передумова для ефективного зоонозного переходу та пандемічного поширення SARS-CoV-2”, — написали Цех і його колеги.
Водночас результати доводять також, що в тваринному світі та особливо серед кажанів може бути ще багато коронавірусів, наділених цією визначальною ознакою. Кажани з Лаосу та від панголіноподібних по своїй природі вже мають позитивно заряджену амінокислоту на позиції 403.
Тішить те, що в додаткових тестах виявилося: антитіла з сироватки крові вакцинованих і людей, що одужали, були ефективними проти штучно виведеного мутованого штаму RaTG13.
Попри численні генетичні відмінності, актуальна вакцинація проти коронавірусу може захистити від споріднених коронавірусів майбутніх зоонозів. “Вакцинація проти Covid-19 може допомогти попередити майбутні переходи вірусних патогенів на людину”, — пояснили дослідники.
Nadja Podbregar
Coronaviren: Eine Aminosäure reicht
Universität Ulm, Nature Communications, 2021; doi: 10.1038/s41467-021-27180-0), 1/12/2021
Зреферувала С. К.
10.12.2021