Парадокс Сімпсона знижує ефективність вакцини на 25%. Позірно

Джеффрі Морріс

Паніка про неефективність вакцин проти дельта-штаму викликана статистичною оманою нерепрезентативної вибірки: висока ефективність у кожній віковій групі і позірно низька в не зваженій за віком загальній популяції

Зростання захворюваності на швидко розповсюджуваний варіант "дельта" у країнах із високим рівнем вакцинації призвело до паніки, що проти "дельти" ефективність вакцини через 4–6 місяців знижується чи вона взагалі неефективна. Це підігріло антивакцинальні настрої – вакцини, мовляв, все одно не працюють – і викликало у вакцинованих сильний стрес від усвідомлення того, вони не так захищені, як собі думали.

У цій нотатці я зосереджуся на ефективності вакцин стосовно важкого захворювання/шпиталізації, що є ключовим фактором для сектору охорони здоров'я. Не буду розглядати ефективність вакцини стосовно симптомних чи безсимптомних захворювань – тут є свої нюанси, які залишу для майбутньої публікації.

Часто з тривогою цитують результати, що серед шпиталізованих із ковідом високий відсоток пацієнтів були вакциновані. Наприклад, із даних інформаційної панелі уряду Ізраїлю ми бачимо, що майже 60% всіх шпиталізованих із ковідом пацієнтів (станом на 15 серпня 2021 року) – вакциновані. З 515 ізраїльтян, шпиталізованих у даний час із важким перебігом ковіду, 301 (58,4%) пацієнт був повністю вакцинований, тобто отримав дві дози вакцини Pfizer.

З огляду на такі результати, всюди можна побачити твіти про те, що вакцини не працюють або втратили свою ефективність у боротьбі з важкими формами захворювання, а в інших публікаціях ці цифри наводили як додатковий доказ зниження ефективності вакцин – у спробі виправдати третю дозу вакцинації.

Однак хоча ці цифри правильні, наводити їх як доказ низької ефективності вакцин неправильно й оманливо. Іноді в даних спостережень є накладання багатьох факторів, що спотворюють розуміння результатів і можуть призвести до неправильного тлумачення таких простих процентних показників, як оці; а поточна ситуація з вакцинацією в Ізраїлі якраз є таким "ідеальним штормом" – збігом вкрай несприятливих обставин накладання факторів, котрі, якщо їх ретельно не осмислити, призводять до плутанини.

Зокрема, ключовими факторами, що сприяють виникненню плутанини, є:

1. Високий рівень вакцинації в країні (майже 80% усіх мешканців, старших 12 років)

2. Різниця у віці при вакцинації, зокрема:

3. Майже всі літні люди вакциновані (більше 90% мешканців, старших 50 років) і

4. Переважна більшість невакцинованих – молодь (більше 85% невакцинованих молодші 50 років).

5. Імовірність шпилізалізації з респіраторним вірусом у літніх людей на порядки вища, ніж у молодих (у старших 50 років ймовірність шпиталізації з серйозними ускладненнями в 20 разів вища, ніж у молодших 50 років, а у старших 90 років ймовірність шпиталізації з серйозними ускладненнями в 1600 разів вища, ніж у віці 12–15 років).

Після врахування показників вакцинації та стратифікації за віковими групами з цих же даних ми можемо побачити, що вакцини зберігають високу ефективність (85–95%) стосовно важких захворювань; це означає, що коли йдеться про профілактику важких захворювань, вакцина Pfizer все ще дуже добре працює проти "дельти" – навіть в Ізраїлі, звідки надійшли тривожні дані. Я подам вихідні дані в таблицях і пройдуся по цих результатах. Для спрощення презентації зосереджуся на порівнянні повністю вакцинованих і невакцинованих, але ті ж дані показують, що часткова вакцинація також забезпечує пристойний рівень захисту від важких захворювань (75–85%).

Поправка на рівень вакцинації

Це правда, що майже 60% активних випадків важких захворювань вакциновані, але такий заснований на сирих, необроблених підрахунках висновок може ввести в оману, оскільки на нього сильно впливає рівень вакцинації.

При низькому рівні вакцинації використання сирих підрахунків може переоцінити ефективність вакцини, а при високому рівні вакцинації використання таких необроблених підрахунків може недооцінити ефективність вакцини, в результаті чого вона буде здаватися нижчою, ніж є насправді.

Зверніть увагу, що більша частина (майже 80%) усіх мешканців Ізраїлю у віці більше 12 років були вакциновані. Щоби скорегувати рівень вакцинації, необхідно нормалізувати кількість важких випадків – у наших умовах, наприклад, шляхом обчислення відносного показника "на 100 000".

Після цього коригування ми бачимо, що рівень важких випадків у 3,1 (=16,4/5,3) раза вищий у невакцинованих осіб, ніж у повністю вакцинованих. Це свідчить про те, що вакцини стримують важкі випадки захворювання.

Тут я буду визначати ефективність стосовно важких захворювань як (1-V)/N, де V = рівень інфікованості на 100 тис. для повністю вакцинованих, N = рівень інфікованості на 100 тис. для невакцинованих. Це показує відсоткове зниження рівня важких форм в групі вакцинованих у порівнянні з групою невакцинованих.

Ефективність вакцини стосовно важких захворювань може бути розрахована на основі цього співвідношення наступним чином:

Ефективність вакцини стосовно важкого перебігу хвороби = 1 – 5,3/16,4 = 67,5%.

Інтерпретація цього числа полягає в тому, що вакцини запобігають більш як ⅔ випадків серйозних (що призводять до шпиталізації) заражень, які могли би виникнути без вакцинації.

Зверніть увагу, що це значно нижче, ніж понад 95% ефективності проти важкого перебігу хвороби, про яку говорилося раніше. Ця цифра створює враження, що ефективність вакцини стосовно важких захворювань значно знизилася з часом при її використанні проти дельта-варіанта. Однак ця цифра також вводить в оману через вже згадуване змішування віку зі статусом вакцинації і ризиком захворювання – тобто неврахування того, що літні люди з більшою ймовірністю будуть вакциновані і за своєю природою схильні до вищого ризику важкого захворювання. З цими цифрами, як я зараз поясню, треба бути обережним.

Незбалансовані показники вакцинації за віком

Якщо ми розділимо дані на молодих (молодших 50 років) і літніх (старших 50 років), то побачимо, що існує різка нерівність у показниках вакцинації за віком.

Переважна більшість літніх людей (більше 90%) пройшла вакцинацію, натомість серед молодих людей вакцинацію пройшли тільки 73%. Якщо подивитися на це з іншого боку, то побачимо, що 1 116 834/1 302 912 = 85,7% невакцинованих людей молодші 50 років.

Вікові диспропорції в ризику важких захворювань

Ця нерівність у вакцинації за віком має значення, тому що існує також значна нерівність у ризику важких захворювань за віком, причому у літніх людей ймовірність важкого захворювання, що потребує шпиталізації, значно вища, ніж у молодих.

Якщо ми розглянемо тільки невакциноване населення, то побачимо, що ризик важких випадків захворювання в 23,6 (=91,9/3,9) раза вищий у літніх людей (старших 50 років), ніж у молодих (молодших 50 років). Якщо розглядати повністю вакцинованих людей, то ми бачимо, що ризик важких випадків захворювання в 42,5 (13,36/0,31) раза вищий у літніх (старших 50 років), ніж у молодих (молодших 50 років).

Ефективність вакцини стосовно важких захворювань за віковими когортами

Однак оскільки у нас є дані, розбиті за віковими групами, ми можемо легко розрахувати ефективність вакцини стосовно важких захворювань для кожної вікової групи:

Ефективність вакцини стосовно важкого захворювання для молодих (молодших 50 років) – 91,8% (=1 – 0,3/3,9)

Ефективність вакцини проти важкого захворювання для літніх (старших 50 років) – 85,2% (1 – 13,6/90,9).

Ці показники ефективності досить високі і свідчать про те, що вакцини дуже добре справляються з профілактикою важких захворювань як у літніх, так і в молодих когортах. Ці рівні ефективності набагато вищі, ніж оцінка ефективності в 67,5%, яку ми отримуємо, якщо аналіз не стратифікований за віком. Як може бути така розбіжність між цифрами ефективності в залежності від віку і загальної ефективності?

Це приклад парадоксу Сімпсона – добре відомого явища, при якому іноді можна отримати недостовірні результати з даних спостережень при накладанні певних факторів.

Пояснення парадоксу Сімпсона

В інтернеті можна знайти різні хороші пояснення парадоксу Сімпсона, зокрема на youtube, чи у вікіпедії, чи в "Towards data science".

Я запозичу графік з останнього посилання і наведу просту ілюстрацію:

Припустимо, що горизонтальна вісь – це дозування певного препарату, а вертикальна вісь – міра ймовірності одужання, і що червоні точки – це літні люди, а сині – молоді. З графіка праворуч ми бачимо, що і у молодих, і у літніх людей вищі дози вказують на нижчу ймовірність одужання, тому препарат явно не працює ні для однієї з вікових груп – і, отже, в цілому є великим провалом. Однак якщо не проводити стратифікацію аналізу за віком, то графік зліва показує позитивний зв'язок між дозою і ймовірністю одужання, що може призвести до помилкового висновку про те, що препарат насправді працює, й у тих, хто приймав вищі дози, ймовірність одужання вища. Причина такого парадоксального результату полягає в тому, що і доза, і ймовірність одужання були систематично вищими в одній групі (молодшій) і нижчими – в іншій (старшій). Це створює особливий тип фактора спотворення, який може призвести до такого парадоксу. Таким чином, якщо не стратифікувати за таким фактором спотворення (вік), то загальний аналіз дає жахливо оманливий результат. У випадку ефективності вакцини стосовно важкого захворювання саме той факт, що і наявність вакцинації, і ризик важкого захворювання є систематично вищими в старшій віковій групі, робить загальні цифри ефективності, якщо оцінювати їх без стратифікації за віком, оманливими, даючи той парадоксальний результат, що загальна ефективність (67,5%) значно нижча, ніж ефективність для кожної з вікових груп (91,8% та 85,2%). Оскільки групи молодших 50 років і старших 50 років дуже неоднорідні з точки зору частоти вакцинації і ризику важких захворювань, корисно провести стратифікацію за ще дрібнішими віковими групами:

Ми бачимо доволі високу ефективність у всіх вікових групах, при цьому в групі 80–89 років спостерігається найнижча ефективність (81,1%), а у всіх інших – від 88,7% до 100%. Ми бачимо, що поточні ізраїльські дані є переконливим доказом: вакцина Pfizer, як і раніше, забезпечує надійний захист від важкого захворювання, навіть для варіанта "дельта" – якщо правильно, з урахуванням вікової стратифікації, аналізувати.

Висновок

На закінчення варто зазначити, що до тих пір, поки існує значна вікова різниця у рівнях вакцинації (коли літні люди більш вакциновані), той факт, що літні люди апріорі мають вищий ризик шпиталізації при зараженні респіраторним вірусом, означає, що завжди важливо стратифікувати результати за віком; в іншому разі загальна ефективність буде зміщена в бік зменшення і погано відображатиме ефективність вакцини стосовно запобігання серйозних захворювань (як і стосовно летальних випадків). Ще істотніше: для порівняння невакцинованих і вакцинованих груп важливо використовувати відносні показники (наприклад, на 100 тис. осіб), а не сирі підрахунки, щоби скорегувати частку вакцинованих. Використання необроблених підрахунків переоцінює ефективність вакцини, коли частка вакцинованих низька, і недооцінює ефективність вакцини, коли – як в Ізраїлі – частка вакцинованих висока. Річ не тільки в тому, що вакцини виглядають гірше, ніж вони є насправді – будь-яке сумарне обчислення "частки невакцинованих шпиталізованих", яка охоплює період часу, в якому частка вакцинованих була низькою, може бути оманливим – особливо, якщо в цей період часу спостерігався масовий сплеск Covid-19. Наприклад, обчислення загальної частки шпиталізованих із ковідом у США від нещеплених осіб при агрегуванні за весь 2021 рік (з січня по теперішній час – період, що включає перші місяці, коли практично всі жителі США були невакцинованими і спостерігався масовий сплеск захворюваності в зимовий період) також буде оманливим. Таким чином, ці артефакти хтось може використати, щоб показати вакцини кращими, ніж вони є насправді (наприклад, у якомусь звіті, де йдеться про 99,9% невакцинованих серед усіх шпиталізацій), коли охоплюється такий тривалий період часу.

У підсумку, є дуже переконливі докази того, що вакцини мають високу ефективність захисту від важких захворювань, навіть для "дельти" – і навіть у цих ізраїльських даних, які, на перший погляд, свідчать про те, що ефективність вакцини Pfizer може знижуватися. Це ясно видно при ретельному аналізі даних і узгоджується з усіма іншими опублікованими на нинішній день результатами з інших країн.

Хоча це лише фіксація активних інфекцій на 15 серпня 2021 року, ці принципи застосовні й до інших аналізів на основі ізраїльських та інших даних.

Певне застереження при кожному аналізі ефективності з використанням даних ізраїльської інформаційної панелі полягає в тому, що тут не виділяють раніше інфікованих. І це при тому, що:

– Ізраїль не дозволяв раніше інфікованим вакцинуватися аж до третього місяця кампанії з вакцинації (у березні).

– Потім для них зробив вакцинацію необов'язковою (враховуючи, що раніше інфікованим, навіть невакцинованим, видавали паспорти імунітету) й обмежив їх тільки одним щепленням.

Зважаючи на високий рівень вакцинації, цілком ймовірно, що значна частина невакцинованих була раніше інфікована. Враховуючи незаперечні докази (десятки опублікованих робіт), що попередня інфекція забезпечує сильний і тривалий імунний захист, це означає, що такі невакциновані мають сильний імунний захист (можливо, порівнянний із вакцинованими). Це могло би послабити оцінки ефективності і може бути однією з причин того, що ефективність стосовно важких захворювань не перевищує 85–92%. Крім того, через це ефективність одноразової дози може виявитися значно вищою, бо вона включає і раніше інфікованих, вакцинованих одною дозою. Це все слід мати на увазі...

До речі, попередні звіти про вакцинованих пацієнтів в ізраїльських лікарнях, коли було 152 випадки проривної інфекції (інфікування вакцинованих), показали, що 40% з них були з ослабленим імунітетом, а 96% мали супутні захворювання, включаючи гіпертонію (71%), діабет (48%), застійну серцеву недостатність (27%), хронічні захворювання нирок і легенів (по 24%), деменцію (19%) і рак (24%). На той момент в Ізраїлі у людей без значних попередніх захворювань не зустрічалося практично жодної з активних серйозних проривних дельта-інфекцій.

Аналогічні ефекти можуть ховатися і в інших змінних та умовах: наприклад, якщо люди певних професій – як медичні працівники – мають (1) вищий рівень вакцинації і (2) вищу ймовірність контакту з SARS-CoV-2, то це явище може аналогічним чином спотворити загальні показники ефективності, якщо результати не стратифікувати за цими факторами, котрі можуть по-різному впливати на ймовірність контакту. Це особливо важливо при оцінці того, чи знижується ефективність вакцини з часом – враховуючи, що в більшості країн підгрупа молодих людей, які були вакциновані рано, майже всі є працівниками охорони здоров'я, які також зазнають непропорційно високого впливу SARS-CoV-2 і, отже, мають вищу ймовірність зараження, ніж молоді люди, вакциновані пізніше, які не є працівниками охорони здоров'я або іншим пріоритетним для ранньої вакцинації "основним персоналом". Аналогічно, можна очікувати, що люди з ослабленим імунітетом були в найбільш ранній групі пріоритетної вакцинації – і тому можливо, що зниження ефективності у людей, вакцинованих раніше, може бути частково обумовлено цими факторами, якщо вони не враховані в аналізі.

При використанні реальних даних спостережень, коли ми намагаємося оцінити ефективність вакцини проти зараження, важкої хвороби чи смерті, нам завжди необхідно ретельно враховувати такі фактори.

Тому ми повинні обережно ставитися до будь-яких заяв, у яких просто повідомляють необроблені підрахунки або загальні цифри ефективності без стратифікації. І якщо ми хочемо отримати точне уявлення про потенційний причинний ефект вакцин, то нам необхідно ретельно проаналізувати дані з опублікованих робіт, враховуючи ці фактори, прозоро описані в деталях, з використанням доступних статистичних методів для причинно-наслідкових висновків. Багато бачених мною публікацій з Ізраїлю, Великобританії, Канади, США та інших країн використовували скрупульозну методологію для коригування цих факторів, але при спробі інтерпретувати наслідки будь-якого конкретного дослідження є деталі, які завжди мусять бути ретельно оцінені.

Дані, використані в цій публікації, були завантажені з інформаційної панелі Міністерства охорони здоров'я Ізраїлю.