Наприкінці грудня минулого року з’явилися перші повідомлення, що у Вухані, найбільшому місті провінції Хубей з населенням 11 мільйонів, поширюється якась нетипова пневмонія. Як швидко з'ясували китайські науковці, її причиною був новий коронавірус, споріднений з SARS, що раптово з'явився у 2003 році й забрав життя 800 людей.
Віріони SARS-CoV-2 (оранжевий колір) на поверхні клітини. Зображення отримане за допомогою сканувального тунельного мікроскопа.
Через пів року кількість підтверджених інфікувань новим коронавірусом, який назвали SARS-CoV-2, перевищила 10 мільйонів, а смертей від нього – 500 тисяч. Пандемія COVID-19 стала найбільшою медичною кризою за останніх сто років. Ця криза, утім, каталізувала карколомну дослідницьку роботу науковців та лікарів з усього світу, які намагаються зрозуміти природу захворювання COVID-19 і вірусу SARS-CoV-2, який його викликає.
Зокрема, вчені дізналися, як вірус захоплює клітини і змушує їх створювати свої копії. Вони також ідентифікували ліки, які допомагають найбільш недужим пацієнтам, і створили майже 200 потенційних вакцин, з яких декілька вже перебувають на етапі клінічних випробувань.
Кожна нова здогадка про коронавірус породжує нові запитання, але є й такі, які досі не мають відповіді. Nature підсумувало п'ять найважливіших запитань про коронавірус, на які ще досі немає однозначної відповіді, відколи почалась глобальна пандемія пів року тому.
Запитання №1: Чому симптоми хвороби бувають такими різними?
Медпрацівниця допомагає 21-річному хворому на важку форму COVID-19 поговорити з рідними за допомогою відеозв'язку (Боґота, Колумбія).
Різний перебіг хвороби є однією з найнетиповіших ознак COVID-19. В одних людей вона минає безсимптомно, тоді як в інших – зокрема, здається, цілком здорових – викликає важку й часто фатальну пневмонію. «Різниця у клінічних проявах хвороби просто драматична», – резюмує Карі Стефансон, генетик та головний виконавчий директор DeCODE Genetics у Рейк’явіку, чия команда займається пошуком генів, які можуть пояснити ці відмінності.
Відносно невелика кількість випадків COVID-19 в Ісландії ускладнює роботу команди Стефансона. Але минулого місяця міжнародна команда науковців проаналізувала геноми майже чотирьох тисяч людей з Італії та Іспанії, які перехворіли на важку форму COVID-19, і знайшла вказівки на те, що певну роль у перебігу хвороби можуть відігравати гени. Виявилось, що люди, в яких розвинулась дихальна недостатність, з більшою ймовірністю, ніж інші, були носіями кількох генетичних послідовностей.
Зокрема, одна з них міститься в ділянці геному, що визначає систему груп крові Abo, а інша – неподалік гена, що кодує білок, який взаємодіє з рецепторами вірусу, які той використовує, щоб потрапити усередину клітини. Інші послідовності кодують молекули, які беруть участь в імунній відповіді проти патогенів. Дослідження провели у рамках глобальної ініціативи COVID-19 Host Genetics Initiative, яка вивчає генетичну складову нового коронавірусу.
Ці генетичні варіанти, утім, відіграють досить скромну роль у перебігу хвороби. Водночас інша команда на чолі з Жаном-Лоре Казановою, імунологом з Університету Рокфелера в Нью-Йорку, аналізує мутації, які можуть відігравати помітнішу роль.
Щоб виявити ці мутації, група Казанови досліджує геноми лише тих людей, яким немає п’ятдесяти і які були цілком здоровими, перш ніж у них розвинулась важка форма COVID-19. «Один хлопець ще у жовтні бігав марафон, а через п’ять місяців він інтубований і під’єднаний до апарату ШВЛ», – розповідає Казанова. Екстремальну вразливість до низки інфекцій, зокрема туберкульозу та вірусу Епштейна-Барр, який здебільшого безпечний для людини, але в певних випадках викликає важкі захворювання, вже простежили до певних генетичних мутацій. Казанова передбаає, що те саме очікує і COVID-19.
Запитання №2: Яка природа імунітету до вірусу і як довго він зберігається?
Імунологи працюють в поті чола, щоб збагнути, як формується імунітет до SARS-CoV-2 і скільки він триває. Більшість зусиль зосереджуються на вивченні так званих «нейтралізуючих антитіл», які приєднуються до вірусних білків і безпосередньо запобігають інфекції. Дослідження виявили, що високий рівень антитіл проти SARS-CoV-2 в організмі людини утримується упродовж кількох тижнів, але надалі починає знижуватись.
Однак у людей, які перенесли важку форму хвороби, ці антитіла залишаються в організмі довше. «Що більше віріонів, то більше антитіл і довше вони затримуються в організмі», – каже Джордж Кассіотіс, імунолог з Інституту Френсіса Кріка в Лондоні. Такі самі закономірності виявили і в деяких інших вірусних інфекцій, зокрема SARS. Чимало людей, які перехворіли на SARS, втрачали свої нейтралізуючі антитіла через декілька років, проте ті, у кого перебіг хвороби був особливо важким, мали їх в крові і через 12 років після одужання, – стверджує Кассіотіс.
Науковці поки що не знають, скільки має бути нейтралізуючих антитіл, щоб запобігти повторному інфікуванню SARS-CoV-2 або принаймні пом’якшити його симптоми. Інші антитіла також беруть участь у формуванні імунітету. Зокрема, вірусолог Андре Фінці з Монреальського університету в Канаді планує дослідити антитіла, що з'єднуються з клітинами, інфікованими SARS-CoV-2, і позначають їх для наступного знищення імунними клітинами – процес, що називають клітинною цитотоксичністю, залежною від антитіл.
Зрештою, повна картина імунітету до SARS-CoV-2, найімовірніше, виходить за рамки самих лишень антитіл. Інші імунні клітини, звані Т-клітинами, також важливі для довготривалого імунітету і, згідно з дослідженнями, теж активуються під впливом SARS-CoV-2. «Люди часто ототожнюють імунітет з антитілами, але імунна система – це настільки складна машина, що вона не зводиться до самих лишень антитіл», – резюмує Фінці.
Оскільки поки що немає чіткого маркера, який би корелював з довготривалим імунітетом, для того, щоб оцінити, наскільки стійким може бути імунний захист, науковці повинні дослідити широкий спектр імунних відповідей на коронавірус і пов’язати його з реакціями на інфекції, які викликають інші віруси. З інших прикладів відомо, що існує так званий стерилізуючий імунітет, який запобігає самій інфекції і триває часто декілька місяців, і захисний імунітет, який запобігає або пом’якшує її симптоми і може тривати набагато довше, – розповідає Шейн Кротті, вірусолог з Інституту імунології у м. Ла-Хойя (Каліфорнія).
Доброволець з Совето (Південна Африка) отримує ін'єкцію експериментальної вакцини від коронавірусу в рамках клінічних випробувань.
Запитання №3: Чи з’явилися у вірусу якісь небезпечні мутації?
Усі віруси, заражаючи людей, мутують, і SARS-CoV-2 теж не є винятком. На основі цих мутацій молекулярні епідеміологи простежили глобальну траєкторію і швидкість його поширення. Але науковців також цікавлять мутації, які можуть впливати на властивості вірусу, наприклад, збільшити його вірулентність чи важкість спричинених ним симптомів. «Це новий вірус, тож, вочевидь, вас цікавить, чи може він стати ще небезпечнішим», – каже Девід Робертсон, комп’ютерний біолог з Університету Ґлазґо у Сполученому Королівстві, чия команда сформувала каталог мутацій SARS-CoV-2. Такі мутації можуть послабити ефективність вакцин, впливаючи на здатність антитіл та Т-клітин розпізнавати патогени.
Більшість мутацій, щоправда, ніяк не впливають на властивості вірусу, а виокремлення тих, які можуть бути потенційно небезпечними, є дуже складним завданням. Версії коронавірусу, які виділили на початку спалаху COVID-19 у Ломбардії та Мадриді, здається, були сильнішими за ті, які виявили пізніше. За словами Вільяма Ханажа, епідеміолога з Гарвардського університету, це, щоправда, може бути наслідком статистичної помилки, адже на ранніх, неконтрольованих, спалахах інфекції медичні працівники частіше виявляють саме важкі випадки. Широке поширення певних мутацій також можна пояснити так званим «ефектом засновника», коли варіант вірусу, який викликає локальні спалахи на зразок Вуханя або Північної Італії, має специфічну мутацію, яка передається у навколишні вогнища.
Дослідники сперечаються про те, чи широке поширення однієї мутації у спайк-білку коронавірусу було наслідком «ефекту засновника», чи, можливо, послідовної еволюції його геному. Ця мутація, як виглядає, уперше з’явилась у лютому в Європі й тепер присутня у більшості зразків коронавірусу у цьому регіоні, а також трапляється в усьому світі. Декілька досліджень на вирощених у лабораторії клітинах показали, що ця мутація робить вірус SARS-CoV-2 заразнішим, хоча поки що неясно, чи вона відіграє роль в інфікуванні людей.
Запитання №4: Наскільки ефективною може бути вакцина?
Лише вакцина зможе покласти край пандемії. Зараз у світі у стадії розробки є близько двохсот вакцин, з яких двадцять уже дійшли до клінічних випробувань. Масштабні дослідження їхньої ефективності повинні стартувати вже за кілька місяців. Ці дослідження мають з'ясувати, чи сповільнився темп поширення інфекції серед людей, яких вакцинували, порівняно із тими, які отримали плацебо.
Але вже є певні підказки від досліджень на тваринах. Низка команд провела так звані «випробування викликом» (challenge trials), в яких тваринам ввели різні види вакцин і спостерігали за тим, наскільки легко вони заражались вірусом. Випробування на макаках-резус показало, що вакцини здатні успішно запобігати легеневій інфекції, проте вони не блокують її в інших частинах тіла, зокрема у носі. У носі мавп, які отримали вакцину, розроблену науковцями з Оксфордського університету, виявили такі ж рівні вірусного матеріалу, як і в тих, яких не вакцинували. Це свідчить про те, що вакцини, які появляться, ймовірно, запобігатимуть важким симптомам хвороби, але не самому інфікуванню.
Дані про випробування на людях поки що дуже нечисленні, але з них вже відомо, що у відповідь на введення вакцини наш організм може продукувати потужні нейтралізуючі антитіла, які не дозволяють вірусу вмонтовуватися у клітини. Проте ще не зрозуміло, чи рівень цих антитіл достатній, щоб призупинити поширення інфекції, а також скільки часу вони затримуються у нашому тілі.
Уряди та компанії витрачають мільярди доларів на створення вакцини, тож її можна очікувати вже найближчим часом. Щоправда, перші вакцини ще можуть не бути цілком ефективними. «Ми можемо отримати робочі вакцини протягом 12-18 місяців, – каже Дейв О’Коннор, вірусолог з Університету Вісконсина-Медісона. – Але їх ще потрібно буде удосконалити».
Кажани-підковики є головними претендентами на роль першоносія SARS-CoV-2.
Запитання №5: Звідки походить вірус?
Більшість дослідників погоджуються, що коронавірус SARS-CoV-2, найімовірніше, з’явився в кажанів, зокрема підковиків. Ці тварини є носіями двох коронавірусів, які тісно споріднені з SARS-CoV-2. Зокрема, вид Rhinolophus affinis, який поширений у південно-західній частині провінції Юньань, є природним носієм вірусу RATG13, який на 96% ідентичний з SARS-CoV-2. А малайські підковики (Rhinolophus malayanus) є носіями вірусу RmYN02, який з ним має 93% спільних генетичних послідовностей.
Дослідження понад 1200 зразків коронавірусів, які узяли від кажанів в Китаї, також вказує на юньнанських підковиків як найімовірніше джерело SARS-CoV-2. Але це дослідження не виключає, що він міг розвинутись і у підковидів з сусідніх країн, зокрема М’янми, Лаосу та В’єтнаму.
Для того, щоб геноми RATG13 та SARS-CoV-2 розійшлися на 4%, були потрібні десятиліття природної еволюції. Науковці вважають, що людям новий коронавірус передався не безпосередньо від підковиків, а через проміжного носія. Наприклад, SARS перестрибнув від підковиків до цивет, а вже від них передався людям. Серед кандидатів на роль цього проміжного носія найчастіше називають панголінів.
Науковці ізолювали зразки коронавірусів від малайських панголінів (Manis javanica), яких конфіскували у браконьєрів у південному Китаї. Виявилось, що ці віруси мають до 92% спільних генетичних послідовностей з SARS-CoV-2. Це дослідження підтвердило, що панголіни можуть бути носіями вірусів, які мають спільного предка з SARS-CoV-2, але ще не довело, що саме від них вірус передався людям.
Щоб однозначно з'ясувати, від кого вірус перестрибнув до людей, потрібно знайти тварину, яка була б носієм вірусу, що на 99% ідентичний з SARS-CoV-2. Це завдання ускладнюється тим, що новий коронавірус вже поширився серед багатьох тварин, яким передали його люди, зокрема собак, котів та фермерських норок.
Ewen Callaway, Heidi Ledford & Smriti Mallapaty
Six months of coronavirus: the mysteries scientists are still racing to solve
Nature, 3.07.2020
Зреферував Є. Л.
13.07.2020