Протягом кількох останніх десятиліть відбулося багато спроб встановити генетичні причини неврологічних і психічних захворювань – від шизофренії до аутизму. Але гени, які досі вдалося пов’язати з цими розладами, надають лише поверхневі вказівки. Навіть найважливіші генетичні фактори ризику, які вдалося встановити для аутизму, відповідальні лише за кілька відсотків випадків.
ДНК в клітинах мозку відрізняється. Наш мозок нагадує генетичну мозаїку, що складається з багатьох геномів.
Найбільше фруструє те, що ключові мутації, які значно збільшують ризик розвитку цих захворювань, зазвичай дуже рідкісні й тільки зрідка передаються нащадкам. Поширеніші мутації, своєю чергою, пов’язані з невеликими ризиками (їх значущість, однак, збільшується, якщо їх розглядати в масштабах цілої популяції). Прогалина між генетичними факторами ризику та нервовими і психічними захворюваннями тривалий час не давала спокою вченим. І лише недавно з’явилося розуміння того, що саме може заповнювати цю прогалину. Мова при цьому йде про ідею, яка перевертає фундаментальні засади біології і захоплює вчених цілком новою дослідницькою перспективою.
Загальноприйнята догма полягає в тому, що в ядрі кожної клітини присутній однаковий геном. Але останні дослідження доводять, що насправді це не так. Одразу кілька джерел спонтанних мутацій у соматичних (нестатевих) клітинах призводять до того, що в тілі кожного індивіда присутні багато геномів. Біологи називають це явище соматичним мозаїцизмом. «Ще десять років тому така ідея вважалась би чимось зі сфери наукової фантастики, – каже біохімік Джеймс Ебервайн з Університету Пенсильванії. – Нас вчили в школі, що кожна клітина має однакову ДНК, але це не так». Вчені схиляються до думки, що соматичний мозаїцизм найбільше виявляється саме в мозку. Саме він, мабуть, є тією відсутньою ланкою, яка досі не дозволяла пояснити, як гени впливають на розвиток психічних і нервових захворювань.
Два роки тому для вивчення явища соматичного мозаїцизму була сформована Мережа дослідження соматичного мозаїцизму мозку (The Brain Somatic Mosaicism Network, BSMN). 27 квітня дослідники BSMN опублікували статтю в часописі Science з описом методології дослідження генетичного різноманіття нейронів і встановлення зв’язків між цим різноманіттям і низкою неврологічних захворювань. Національний інститут психічного здоров’я виділив 30 млн доларів на фінансування досліджень BSMN терміном на три роки, два з яких вже минули.
BSMN складається з 18-ти дослідницьких команд, які працюють у 15-ти американських наукових інституціях. Кожна з команд вивчає зразки тканин людського мозку, взяті від здорових людей і осіб із різними психічними та нервовими захворюваннями, зокрема шизофренією, аутизмом, біполярним розладом, синдромом Туретта й епілепсією.
Попередні дослідження встановили поширеність явища соматичного мозаїцизму. Зокрема науковці виявили сотні змін в окремих літерах генетичного коду (т. зв. однонуклеотидні варіанти, SNV) в нейронах мозку миші. В іншому дослідженні вчені підтвердили майже тисячу таких змін у людських нейронах. Результати цих досліджень свідчать про те, що соматичний мозаїцизм є радше правилом, ніж винятком, і потенційно кожен нейрон має різний геном. Головна причина соматичних мутацій пов’язана з помилками під час реплікації ДНК, які настають при поділі клітини. В процесі розвитку мозку відбувається десятків мільярдів мутацій нервових прогеніторних клітин (дорослий мозок містить приблизно 80 млрд нейронів). Як наслідок, ДНК в кожній окремій клітині мозку відрізняється від генетичного зразка, що несе інформацію про всі функції організму. Генетичне секвенування зазвичай не охоплює соматичних мутацій у кожній клітині. «Ви отримуєте щось на кшталт усередненого геному особи, який не враховує будь-яких специфічних для мозку мутацій», – каже провідний автор дослідження Майкл МакКоннел з Вірджинського університету.
Дослідження 2012 року виявило соматичні мутації в мозку дітей з гемімегаленцефалією (рідкісною патологією, під час якої одна півкуля мозку збільшена, що призводить до епілепсії та розумової відсталості). Важливо, що мутації виявили в тканині мозку, однак їх не було в крові і навіть у неуражених ділянках мозку (в уражених вони зустрічалися у 8–35% клітин). Такі дослідження доводять, що соматичні мутації можуть зумовлювати проліферацію специфічних популяцій клітин, які призводять до пороків розвитку кори. А це наводить на думку, що соматичні мутації можуть відігравати роль і в більш комплексних захворюваннях.
У дорослому мозку нейрони перестають ділитися і є одними з найдовговічніших клітин в організмі. Тож не викликає подиву те, що мутації мають шанс «застрягнути» саме в мозку. «Клітини шкіри чи кишківника оновлюються протягом місяця або навіть тижня, тож соматичні мутації там не затримуються – якщо, звісно, це не ракові мутації, – каже Майкл МакКоннел. – Натомість мутації у клітинах мозку можуть залишитися з вами на все життя». Ці мутації потенційно можуть вплинути на функціонування нервових мереж, збільшуючи ризик розвитку нервово-психічних розладів. «Саме цю гіпотезу й потрібно перевірити. Для цього треба секвенувати ДНК в клітинах мозку пацієнтів із відповідними захворюваннями та контрольної групи. Це дозволить сформувати мапу соматичних мутацій, які можуть лежати в основі тієї чи іншої хвороби. – каже Ебервайн. – Вивчення цих механізмів є критично важливим для нейронауки».
Scientists Surprised to Find No Two Neurons Are Genetically Alike
Scientific American, 3/05/2017
Зреферував Євген Ланюк
04.05.2017