Дослідники з Університету Джона Гопкінса визначили спеціалізований білок, який регулює ключовий етап в метастазуванні раку, що уможливлює запобігти потраплянню клітин злоякісної пухлини в кровообіг і поширенню їх на інші частини тіла.
"Ми виявили, що цей білок, TRPM7, відчуває тиск рідини, що циркулює в кровоносній системі організму, і зупиняє поширення клітин по судинах, – сказав Каустав Бера з Університету Джона Гопкінса, фахівець в галузі хімічної та біомолекулярної інженерії і співавтор дослідження, яке було проведено з колегами з Університету Альберти і Університету Помпеу Фабра. – Ми виявили, що метастатичні пухлинні клітини помітно знижують рівень цього сенсорного білка, і саме тому вони ефективно надходять в кровообіг, а не блокуються від потрапляння в потік".
Результати, опубліковані в журналі Science Advances, допомагають зрозуміти маловивчену частину метастазування, інтравазацію, коли ракові клітини, що відокремилися від первинної пухлини, потрапляють в кровообіг, щоб мігрувати в інші частини тіла і створювати колонії. Виявлено, що штучне збільшення експресії TRPM7 в пухлинних клітинах може допомогти зупинити інтравазацію і, як наслідок, метастазування.
TRPM7 вже давно відомий як регулятор кальцію в клітинах, але нове розуміння його ролі в міграції клітин відкриває нові перспективи. Білок "моніторить" потік рідини в кровоносній системі і дає клітині команду змінити напрямок, тим самим перешкоджаючи інтравазації.
Як правило, клітини людського організму – наприклад, м'язові, жирові чи епітеліальні клітини – залишаються в своїх відповідних зонах. Основним винятком є клітини крові, які патрулюють організм, борючись з патогенами. Є також і ракові клітини, мутації яких дозволяють їм мігрувати і поширюватися.
Саме в цьому моменті поширення рак стає значно небезпечнішим, бо поки діагностована злоякісна пухлина є локальною, хірургічне втручання може врятувати людину.
У своєму первісному експерименті дослідники спостерігали, як здорові клітини фібробластів переміщуються по мікроканалах, розташованих перпендикулярно у конфігурації, що нагадує драбину, в якій можна контролювати рідину. Коли ці клітини стикалися з каналами, по яких текла рідина, вони змінювали свій напрямок переміщення, відсунуті створюваним потоком напруженням зсуву. Однак коли клітини стикалися з каналами, по яких рідина не текла, вони проникали в них.
Потім дослідники використали РНК-інтерференцію, щоб заблокувати експресії TRPM7 в клітинах. Те, що вони побачили, їх вразило: коли цей сенсорний білок був відключений, здорові клітини більше не змінювали напрямку, стикаючись з потоком рідини.
"Спочатку цей процес був подібний на те, коли ви торкаєтеся гарячого чайника і відсмикуєте руку, – пояснює співавторавтор дослідження Константінос Константопулос, професор хімічної та біомолекулярної інженерії та член онкологічного центру Джонса Гопкінса. – Але уявіть, що ви берете гарячий чайник рукавицею, яка зменшує вашу чутливість до тепла".
У подальших експериментах дослідники виявили, що нормальні клітини мали вищі рівні TRPM7, ніж клітини саркоми (тип ракових пухлинних клітин), але коли штучно викликати підвищену експресію цього білка в клітинах пухлини, то їхня чутливість до потоку рідини підвищиться.
Тобто клітини пухлини за рахунок нижчих рівнів TRPM7 виявилися менш чутливими до напруження зсуву потоку рідини, і саме тому вони продовжували надходити в кровоносну систему. Науковцям же вдалося змусити їх поводитися як нормальні клітини.
Окремий аналіз даних пацієнтів з остеосаркомою, раком молочної залози, шлунка і печінки підтвердив: хворі, у яких був вищий рівень TRPM7, живуть довше, ніж хворі з нижчим рівнем білка.
Науковці сподіваються, що отримані результати в кінцевому підсумку можуть привести до нових методів терапії раку за допомогою нового інструменту редагування ДНК – CRISPRa, біохімічного методу генерування факторів транскрипції з визначеною послідовністю цільової ДНК.
25.07.2021