Наші ритми дня-ночі визначають не тільки гени, а й так звані некодуючі ДНК – фрагменти геному, що не кодують ніяких білків. Вони продукують мікроРНК, які, своєю чергою, керують генами годинника. Нещодавно вчені виявили цілком новий рівень внутрішнього годинника, що може допомогти також зрозуміти хронобіологічну кореляцію різних хвороб, зокрема Альцгеймера та астми.
Зображення: cooperr007/ iStock.
Той, хто хоч раз в житті переживав десинхроноз (джетлег), знає, якою мірою наш внутрішній годинник визначає ритми організму: від нього залежить, коли ми почуваємося втомленими, він керує також гормональними, метаболічними циклами, а також імунною системою. На молекулярному рівні за ритми відповідають певні гени, чия активність змінюється впродовж дня і залежить, зокрема, від денного світла. Вже давно відомо, що активність цих генів модулює специфічні протеїни.
Дослідження вчених на чолі з Лілі Джуй (Lili Zhou) з Університету Південної Каліфорнії демонструє: некодуючі фрагменти геному також залучені до регулювання внутрішнього годинника. Ці фрагменти раніше називали «сміттєвою ДНК», адже впродовж тривалого часу їм не приписували жодних функцій.
«Ми знаємо, що генетичні функції внутрішнього годинника відіграють важливу роль в розвитку багатьох хвороб, – сказав колега Джуй Стів Кай (Steve Kay). – Але досі ми не знали, що існує інша, незвичайна мережа, в такій же мірі важлива для ритму дня-ночі, а саме: некодуюча мікроРНК». Ці короткі шматочки РНК продукують ділянки в геномі, що не є генами, тобто не кодують протеїни. Впродовж тривалого часу ці ділянки та їхні продукти вважали непотрібними.
Але з’являється все більше вказівок на те, що мікроРНК відіграють важливу роль для генетичної регуляції. Раніше вже дискутували, чи вони впливають на внутрішній годинник. Але які з багатьох мікроРНК могли бути до цього причетними, досі залишалося неясно.
Аби це з’ясувати, Джуй та її колеги розробили спеціальних роботів, що в швидкий, автоматизований спосіб вбудовували мікроРНК в клітини, а потім визначали їхній вплив. Клітини генетично так змінили, що їхній ритм дня-ночі було видно за кольором.
У такий спосіб науковці перевірили майже 1000 мікроРНК. «Цей метод дав нам змогу здійснити перший клітинний, загальногеномний скринінг, щоб систематично визначити, які з сотень мікроРНК можуть впливають на циркадні ритми», – сказала Джуй. Кай додав: «На наше здивування, виявилося, що в цій кореляції залучені 110-120 мікроРНК». Деякі з мікроРНК продовжують клітинні цикли, інші – їх скорочують, і що більша доза РНК, то сильніша їхня дія.
На мишах науковці продемонстрували: мікроРНК впливали і на поведінку. Якщо вчені деактивовували певний кластер мікроРНК, в цілковитій темряві за певний час тварини втрачали ритми дня-ночі, що проявлялося зокрема в тому, коли і як часто гризуни бігали в колесі. Інші миші навпаки: без зовнішніх стимулів, наприклад денного світла, вони демонстрували такі зразки активності, що проявляються вдень.
Додатково Джуй та її колеги проаналізували зразки тканин сітківки, легень і мозку мишей з деактивованими мікро-РНК кластерами. Результат: залежно від тканини, мікроРНК поводяться по-різному. Подекуди вони змінюють розриви, деколи стають довшими або коротшими, також може змінюватися їхня інтенсивність.
Отримані свідчення можуть допомогти зрозуміти різні недуги: «Було б цікаво знайти зв’язок внутрішнього годинник з хворобами Альцгеймера, а в легенях – з астмою, – сказав Кай. – Наступним кроком для нас буде виявити, які мікроРНК впливають на такі хвороби у тварин і клітинних культурах».
Elena Bernard
„Junk-DNA“ reguliert innere Uhr
Keck School of Medicine of USC, Proceedings of the National Academy of Sciences, 11. Januar 2021; doi: 10.1073/pnas.2020454118
Зреферувала С.К.
17.01.2021