Імунна система здатна боротися зі злоякісними клітинами, які атакують наш організм. Для цього її потрібно мобілізувати. Але як це зробити? Відповідає професор Пйотр Рутковський, онколог.
Професор Рутковський — керівник Клініки новоутворень м’яких тканин, кісток на меланоми при Онкологічному центрі Інституту ім. Марії Склодовської-Кюрі, голова Вченої ради Академії меланоми (наукового відділу Польського товариства онкологічної хірургії), президент Польського товариства онкологічної хірургії.
Войцех Москаль: Початки імунотерапії, або, загалом, імуноонкології, пов’язані з меланомою — одним з найнебезпечніших видів раку, якого ми всі дуже боїмося.
Проф. Пйотр Рутковський: Давно відомо, що цей тип раку має високий імуногенний потенціал і міцний зв’язок з імунною системою.
Звідки лікарі про це знають?
Передусім зі спостережень. Наприклад, ще давно помітили, що в окремих пацієнтів відбувається спонтанне виведення первинного вогнища меланоми. Можливе лише одне пояснення: імунній системі якось вдалося побороти це вогнище. Крім того, у меланоми описували так званий екстра-локальний ефект.
В чому він полягає?
Наприклад, у хворого були метастази в підшкірну тканину. Під час радіотерапії опромінили лише фрагмент новоутворення, але, як виявилось, решта пухлини хоч і не піддавалась радіотерапії, але також відповідала на лікування. Це зумовив викид антигенів новоутворення, завдяки якому імунна система змогла дати собі з ним раду. Такі випадки досить рідкісні, але вони стаються. Тому у випадку меланоми завжди думають про імунотерапію.
Раніше її пробували застосовувати і під час лікування інших захворювань. Інколи це робили досить специфічним способом.
Ще у ХІХ столітті хворих з деякими видами раку, наприклад саркомою, пробували лікувати, заражаючи бактеріями і викликаючи у них важкий сепсис. Деколи справді вдавалося досягнути ремісії. Більшість хворих, на жаль, вмирала. Метод згодом заборонили, але зацікавлення імунотерапією залишилось. Сьогодні її пробують застосовувати під час лікування багатьох ракових захворювань, передусім меланоми і раку легень. Крім того, імунотерапію пробують використовувати під час лікування раку нирки, новоутворень лімфатичної системи, а також голови та шиї. Список щораз збільшується. Сьогодні пробують багато різних способів імунотерапії. В Інституті був створений відділ клінічних досліджень ранніх фаз. Більшість досліджень, які там зараз проводять стосуються імунотерапії. Це абсолютна революція в онкології. У нашій клініці останніми роками ми за допомогою імунотерапії лікували близько 600 хворих. Сьогодні ми лікуємо близько 150 людей з меланомою, не враховуючи людей, які беруть участь у клінічних дослідженнях.
В чому полягає імунотерапія?
Якщо говорити дуже просто, то в активації імунної відповіді. Причому тут є декілька можливостей. Перша — це виклик імунної відповіді проти специфічних антигенів пухлини або вакцини.
Десять років тому це була дуже модна тема на онкологічних конгресах. Вакцини проти раку повинні були діяти, неначе вакцини проти бактерій чи вірусів. Берімо ракові клітини, обробляємо їх у певний спосіб і вводимо в організм пацієнта, спонукаючи його імунну систему боротися. От тільки...
... нічого з цього не вийшло. Як виявилося, основною проблемою імунної системи у хворих на рак є те, що пухлина знаходить спосіб, як обманути і ослабити імунну систему. Тому сьогодні основним завданням є не безпосередня дія на ракові клітини (очевидно, у випадку імунотерапії), а розблокування імунної системи пацієнта, щоб вона сама почала знищувати злоякісні клітини.
Як це можливо?
Гляньмо на лімфоцит — базову клітину імунної системи, серед основних завдань якої є, власне, знищення клітин новоутворень. У неї є рецептори — як ті, що її гальмують, так і ті, що, навпаки, активізують. Потрібні і одні, і інші. Адже якщо б лімфоцит не мав цих гальмівних рецепторів і увесь час був збуджений, він боровся би зі своїм власним організмом. Автоімунні захворювання якраз і пов'язані з порушенням роботи імунної системи. Ми, онкологи, прагнемо зробити щось дуже схоже — викликати більшу “агресію” лімфоцитів. Це можна зробити, якщо подіяти на певні рецептори. Третій метод — це доставка ефекторних клітин. Її суть в тому, щоб взяти від пацієнта його власні клітини, поза організмом налаштувати їх на боротьбу з пухлиною і знову ввести в тіло. Але це дуже дорога процедура, адже кожного разу її потрібно адаптувати під конкретного пацієнта. Коштує вона близько мільйона доларів, тож, очевидно, ніколи не знайде широкого застосування. Як правило, її проводять лише в рамках клінічних досліджень.
А якщо хтось має мільйон доларів і хотів би її пройти?
Це можна. В Ізраїлі є осередки, які проводять її на комерційній основі. От тільки незрозуміло, чи цей метод справді успішніший, ніж інші, які є у нас. Здається, що ні.
До яких хворих можна застосовувати імунотерапію?
Тут з’являється більша проблема. Поки ми ще не можемо передбачити, у якого пацієнта настане імунна відповідь. Методи стають щоразу точнішими, але досі не настільки, як під час лікування, яке скеровується молекулярно. Там якщо знайдемо у пацієнта конкретну мутацію, то знаємо, що лікування подіяло. Тут не так. Ми постійно шукаємо кращі фактори передбачення. Останнього разу ми дуже уважно дослідили склад флори калу. Виявилося, що він значною мірою пов’язаний з імунологічною відповіддю, адже бактерії в кишківнику — це майже два кілограми нашої маси. Інша проблема — це те, що нам досі детально не відомо, коли наступить відповідь. Одні пацієнти відповідають на лікування майже відразу, а інші — аж через три місяці. Колись вважали, що імунотерапія набагато безпечніша, ніж інші форми лікування. Тепер ми вже знаємо, що з активацією власної імунної системи можуть бути пов’язані важкі ускладнення. Особливо це стосується легень, кишківника, печінки, ендокринної системи та шкіри. Це реальна проблема. Але ми повинні також усвідомити великі успіхи імунотерапії. Колись лише кожен десятий пацієнт з множинною меланомою виживав протягом двох років, а протягом п’яти майже ніхто. Тепер половина пацієнтів живе понад два роки.
Які групи ліків сьогодні використовують в імунотерапії?
Передусім моноклональні антитіла, які діють на контрольні точки імунної системи. Це — найбільший хіт в онкології останніх років. Але, очевидно, ми постійно шукаємо нові ідеї. Останнім часом досліджувався онколітичний вірус T-VEC. Це — генетично модифікований вірус герпесу, який розмножується всередині пухлини і водночас продукує цитокін GM-CSF.
Яка його функція?
Він збільшує присутність антигенів і притягує клітини імунної системи. Вірус упроваджується безпосередньо в околиці пухлини. Це — один з методів стимуляції імунної системи.
А як діють найважливіші ліки — моноклональні антитіла?
Візьмімо лімфоцит типу Т. Він має контрольні точки, зокрема рецептори PD-1. Їх специфікою є те, що вони вже взаємодіяли з клітинами новоутворення і пристосувалися до них. Ракові клітини, своєю чергою, також мають рецептори PD-L1, що приєднуються до рецепторів PD-1 на лімфоциті і пригнічують їх. Як наслідок, лімфоцит стає не лише нездатний знищити клітини новоутворення, а й сам підлягає знищенню. Ми за допомогою ліків — антитіл, які приєднуються до лімфоциту PD-1, – намагаємось не допустити, щоб його заблокували клітини новоутворення. Завдяки цьому він залишається постійно активний і бореться з раком. Головним завданням імунотерапії є розблокування і стимуляція імунної системи. Цих контрольних точок, очевидно, є більше. Сьогодні ми реально можемо впливати лише на дві з них — PD-1 i CTLA-4. При цьому дія на рецептори PD-1 набагато успішніша, ніж у випадку з CTLA-4, оскільки вплив здійснюється на клітини, які вже “познайомились” з раковими клітинами. З цією формою терапії також пов’язано менше ускладнень.
Як це виглядає на практиці?
Першим лікарством був іпілімумаб, який діяв на CTLA-4. Він, однак, ефективно діяв лише у кожного п’ятого пацієнта з меланомою. Але ми від нього досі не відмовляємось. У хворих, в яких він подіяв, досягалась тривала ремісія, яка могла тривати навіть 10 років. Один з моїх пацієнтів розпочав лікування у 2011 році, мав метастази у середостіння, лімфатичні вузли, підшкірну тканину. Він отримав лише три дози — і все зникло. Жодного іншого лікування від раку відтоді йому не надавало. Можливо, у нього дійшло навіть до повного одужання. Після іпілімумабу з’явилися ліки, які впливають на PD-1. Вони ефективніші, адже на терапію реагує близько половини хворих. Це — ніволумаб на пембролізумаб (в Європі їх також використовують для лікування раку легень). Загалом, якщо у хворого протягом року не настав прогрес захворювання, то досвід свідчить, що у більшості пацієнтів хвороба далі не поступує. У 40% наших хворих маємо справді дуже добрий результат лікування.
Чи ці дві групи ліків можна поєднувати?
Так, це практикується. Але імунотерапію сьогодні поєднують з цільовим молекулярним лікуванням, тобто впливають і на мутацію, і на імунну систему. Сьогодні у нашій клініці ми проводимо три дослідження, в яких прагнемо поєднати імунотерапію з лікуванням, яке скеровується молекулярно. Очевидно, що ці комбінації стосуються конкретних пацієнтів, які, як ми передбачаємо, можуть отримати від них максимальну користь. Проблемою також є ускладнення, через які пацієнти часто вимагають госпіталізації. Оскільки ми повністю не знаємо, у якого хворого подіяла імунотерапія, ми й не можемо передбачити, у кого появляться побічні наслідки. Потрібно бути дуже обережним. Інколи банальний пронос може бути сигналом початку грізного запалення кишківника. Важливим завданням при цьому є навчання (edukacja) пацієнтів. У нашій клініці є посада координатора імунотерапії, чиїм завданням є здійснення нагляду за усіма дослідженнями і контроль хворих. Координатор постійно підтримує з ними контакт, якщо раптом з кимось сталось щось зле.
Для кого імунотерапія?
В Польщі сучасна імунотерапія спочатку застосовувалась під час лікуванні меланоми. Сьогодні доступні три ліки: іпілімумаб, ніволумаб та пемпролізумаб. Щораз частіше імунотерапія також застосувується у лікуванні раку легень. Як і в інших типах новоутворення, тут вона також діє опосередковано — через стимуляцію природних оборонних сил, власної імунної системи хворого. В Європейському Союзі сьогодні зареєстровані імунологічні ліки для лікування раку легень, зокрема ніволумаб, пембролізумаб чи атезолізумаб. Ще кілька днів тому в Польщі їх не було серед ліків, які відшкодовує держава. Міністр здоров’я вписав їх у перелік ліків, які забезпечує держава, лише з 1 травня. Ніволумаб тепер матиме державне відшкодування також під час лікування раку нирки та стійкої і рецидивної форми лімфоми Ходжкіна. Усі ці форми лікування призначені для пацієнтів з пізньою стадією хворобами, з метастазами. Золотим стандартом у випадку меланоми, а також раку легень чи нирки, утім, досі залишається хірургічне втручання. Раннє видалення пухлини разом з навколишніми тканинами є практично єдиною гарантією повного одужання.
Бешиха в токсині Колі
У 1890 американський хірург Вільям Колі зіткнувся у нью-йоркській лікарні з 17-річною пацієнткою Елізабет Дешіел, яка поступила з саркомою руки. Тоді лікування полягало в ампутації. Операцію провели, але хвороба повернулася, і дівчина незабаром померла від метастазів.
Колі почав шукати подібні випадки в архівах й натрапив на історію іммігранта з Німеччини Фреда Штейна, в якого саркома розвивалася в районі шиї. Амбулаторна карта, однак, показувала, що Стейн одужав і був виписаний з лікарні, але переніс там ще й важке зараження бешухою. Колі відшукав Штейна й з здивуванням помітив, що від пухлини не залишилось і сліду.
Лікар ще раз почав вивчати архіви — як американські, так і європейського походження. Йому вдалося, за його власним повідомленням, ідентифікувати 47 подібних випадків. Картина завжди виглядала однаково: пухлина — інфекційна хвороба — ремісія. Колі дійшов висновку, що інфекційне зараження в онкологічних хворих потрібно викликати штучно.
У 1891 він почав експерименти. Першому пацієнтові — італійському іммігранту — Колі ввів прямо в пухлину розміром з куряче яйце стрептококів, що викликають бешиху. Новоутворення пішло на ремісію.
Після кількох років спроб Колі відмовився від живих бактерій і створив суміш, відому як “токсин Колі”. Її головним компонентами були вбиті бактерії — збудник бешихи стрептокок Streptococcus pyogenes та паличка Serratia marcescens.
Колі стверджував, що його метод допоміг сотням людей, але не змін документально підтвердити свої досягнення. Він помер у 1936 році, однак його токсин продався аж до 1962 р.
Сьогодні до методу Колі ставляться критично, але багато хто віддає йому честь, адже його ідея — боротись з онкозахворюванням шляхом мобілізації імунної системи пацієнта — спричинилась до розвитку імунотерапії.
Wojciech Moskal
Szansa dla chorych na raka - immunoterapia
Wyborcza.pl 4/05/2018
Зреферував Є. Л.