Одне з найважливіших відкриттів у медицині за останніх кілька десятиліть полягає в тому, що рак викликають генетичні мутації. Утім, клінічні результати цього відкриття виявилися скромнішими, ніж очікували. Недавнє дослідження 2600 пацієнтів з Онкологічного центру ім. М. Андерсона в Х’юстоні (Техас) показало, що генетичний аналіз дозволив підібрати терапію, спрямовану конкретно на пошкоджені гени, лише 6 відсоткам хворих на рак. Причина полягає в тому, що існує дуже мало спільних генетичних мутацій, які викликають рак, і, відповідно, ліків, які з ними борються. Більшість канцерогенних мутацій є поодинокими, тож специфічних методів боротьби з ними не існує.
Ці факти спонукали багатьох біологів, які вивчають ракові мутації, поставити під сумнів перебільшену користь генетичного підходу до розуміння причин раку. А окремі з них пішли ще далі і стали розробляти свої альтернативні методи. Серед них, зокрема, Андреа Каліфано з Колумбійського університету в Нью-Йорку. Він спостеріг, що незалежно від мутації, яка викликає рак, тип експресії гену і, як наслідок, активності асоційованого з ним білка є майже ідентичними від пацієнта до пацієнта. Це спостереження стало відправним пунктом до альтернативної терапії раку. Адже теоретично легше втрутитися в обмежену кількість білків, які керують поведінкою ракових клітин, ніж у міріади генетичних мутацій. Результати свого майже десятирічного дослідження організації канцерогенних білків, названих ними «онкотектурою», Каліфано та його колега Маріано Альварез опублікували в журналі Nature Reviews Cancer.
Створення ракової онкотектури розпочинається із аналізу профілю експресії генів в клітинах зі зразків цього раку. Профіль експресії генів встановлює, які саме гени активні в клітинних ДНК і настільки вони активні. Оскільки гени кодують білки, то звідси можна довідатись, які саме це білки та в якій кількості їх виготовляє клітина. Чимало цих білків беруть участь в регуляції активності клітини, зокрема її росту та поділу (тобто саме того, порушення чого викликає рак), впливаючи на поведінку інших (інколи сотень тисяч білків), які, своєю чергою, чинять вплив на поведінку наступних і т. д. Застосовуючи до цих даних галузь математики, звану інформаційною теорією, Др. Каліфано вдалося створити мапу зв’язків всередині клітини.
Одне з найважливіших його відкриттів полягає в тому, що ці мережі мають кілька найважливіших регуляторів – білків, які контролюють поведінку найбільшої кількості інших білків. Др. Каліфано (чий тесть, до речі, є прокурором, що бореться з мафією в Італії) порівнює ці найголовніші білки з босами мережі організованих злочинців. Своє завдання він вбачає в тому, щоб, досліджуючи мережі цих зв’язків, вийти на найголовніші білки, що нагадує роботу детектива, який, розслідуючи мережу злочинної групи, виходить на її ватажка.
Науковець проаналізував 20,000 зразків ракових пухлин і створив мапу 36 їх типів. Він ідентифікував 300 білків, які є головними регуляторами у принаймні одному типу раку. Вони об’єднані в групи від 10 до 30 в кожному типі пухлини і, можливо, колективно відповідальні за контроль більшості людських типів раку.
Як виявилося, більшість цих білків впливають на транскрипцію – процес, під час якого інформація від ДНК копіюється на транзитні молекули, які несуть її до білкових виробничих станцій клітин. На думку Др. Каліфано, саме на цих головних білкових регуляторах повинні зосередити свою увагу розробники ліків, оскільки препарати, які впливають на їх активність, повинні мати набагато ширшу сферу застосування, ніж препарати, орієнтовані на генетичні мутації.
Пошук пріоритетних ракових білків може бути навіть ще вужчим, оскільки серед них десь ховається capi di tutti capi – головний бос. На думку Др. Ґордона Міллса, онколога з Онкологічного центру ім. М. Андерсона, цим верховним босом для раку грудей є рецептор естрогену, який контролює експресію багатьох генів. Його нейтралізація за допомогою препарату тамоксифену і, як наслідок, ліквідація цілої мережі канцерогенних молекул. Інший приклад «білків-босів» – тирозинокіназа, яка регулює різні злоякісні новоутворення білих кров’яних тілець.
Др. Мінна, однак, радить бути обережним з цим підходом до лікування раку. По-перше, більшість відомих та підозрюваних «босів» належать до групи білків, які важко реагують на ліки. По-друге, не всі «боси», відкриті Каліфано, повели себе так у лабораторних випробуваннях. Потрібні ретельніші дослідження, щоб чітко визначити, які білки – це справді «мафіозі», а які невинні підозрювані.
A new type of molecular medicine may be needed to halt cancers
The Economist, 17.12.2016
Зреферував Євген Ланюк
24.12.2016